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Pathogenese mikrosatelliteninstabiler kolorektaler Karzinome: Evaluierung neuer diagnostischer und therapeutischerOptionen

Die molekulare Pathogenese kolorektaler Karzinome ist heterogen. Während die Mehrzahl der kolorektalen Karzinome der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz folgt und eine chromosomale Instabilität aufweist, zeigen etwa 15 % der kolorektalen Karzinome eine Defizienz des DNA-Mismatch-Reparatursystems....

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Kloor, Matthias (VerfasserIn)
Dokumenttyp: Article (Journal)
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: 8. November 2013
In: Der Pathologe
Year: 2013, Jahrgang: 34, Pages: 277-281
ISSN:1432-1963
DOI:10.1007/s00292-013-1826-6
Online-Zugang:Verlag, lizenzpflichtig, Volltext: https://doi.org/10.1007/s00292-013-1826-6
Volltext
Verfasserangaben:M. Kloor
Beschreibung
Zusammenfassung:Die molekulare Pathogenese kolorektaler Karzinome ist heterogen. Während die Mehrzahl der kolorektalen Karzinome der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz folgt und eine chromosomale Instabilität aufweist, zeigen etwa 15 % der kolorektalen Karzinome eine Defizienz des DNA-Mismatch-Reparatursystems. Diese Karzinome weisen zahlreiche Mutationen in repetitiven DNA-Bereichen auf, ein Phänotyp, der als hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bezeichnet wird. Die Pathogenese von MSI-H-Karzinomen wird durch die Mismatch-Reparatur-Defizienz und die dadurch ausgelösten Insertions- und Deletionsmutationen in Mikrosatelliten vorangetrieben, welche im kodierenden Bereich von Tumorsuppressor-Genen wie beispielsweise TGFBR2 lokalisiert sind. Die MSI-vermittelten Mutationen von Tumorsuppressor-Genen führen neben der funktionellen Inaktivierung auch zur Verschiebung des translationalen Leserasters und somit zur Generierung so genannter Frameshiftpeptide (FSPs). Diese FSPs können vom Immunsystem als körperfremd erkannt werden. Wir konnten zeigen, dass bei der Mehrzahl der Patienten mit kolorektalem MSI-H-Karzinom FSP-spezifische Immunantworten, im Wesentlichen T-Zell-vermittelt, nachweisbar sind. Diese Immunantwort, die spezifisch gegen Tumorantigene gerichtet ist, wird auch als wesentliche Ursache für die dichte lokale Infiltration mit Lymphozyten, die typisch für kolorektale MSI-H-Tumoren ist, angesehen. Ein weiteres typisches Merkmal von MSI-H-Karzinomen ist das Auftreten von Alterationen der Antigenpräsentationsmaschinerie. Mutationen des Beta2-Mikroglobulin(B2M)-Gens, die direkt aus der Mismatch-Reparatur-Defizienz resultieren, sind hier der häufigste Mechanismus. Wir haben nachgewiesen, dass B2M-Mutationen mit dem M0-Stadium und einer sehr günstigen Prognose assoziiert sind. Die Charakterisierung der immunologischen Besonderheiten von MSI-H-Tumoren hat zur Initiation einer klinischen Studie geführt, in welcher eine FSP-Vakzinierung bei Patienten mit kolorektalen MSI-H-Karzinomen derzeit klinisch evaluiert wird.
Beschreibung:Gesehen am 08.06.2022
Beschreibung:Online Resource
ISSN:1432-1963
DOI:10.1007/s00292-013-1826-6

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